Κάτω από το μικροσκόπιο: Πολύ ισχυρά API και τοξικά ωφέλιμα φορτία

Ο Δρ William Sanders συζητά τις τάσεις στην ανάπτυξη και κατασκευή εξαιρετικά ισχυρών δραστικών φαρμακευτικών συστατικών (HPAPIs) και τοξικών ωφέλιμων φορτίων για συζυγή φαρμάκων αντισωμάτων (ADCs).

Πώς επηρέασαν οι πρόσφατες αλλαγές στη φαρμακευτική βιομηχανία τους οργανισμούς παραγωγής συμβολαίων (ΚΟΑ), ειδικά σε σχέση με τους HPAPI;

Τα τελευταία 15 χρόνια, υπήρξε μια σημαντική αλλαγή στην εστίαση στην αντικαρκινική θεραπευτική. Ως αποτέλεσμα, το ποσοστό των HPAPI και ADC στους αντίστοιχους αγωγούς των περισσοτέρων φαρμακευτικών εταιρειών αυξήθηκε δραματικά. Αυτή η αύξηση στον κλινικό αγωγό HPAPIs και ADCs άλλαξε τις απαιτήσεις στους συνεργάτες κατασκευαστικών συμβάσεων και αύξησε την ανάγκη για ισχυρές δυνατότητες χειρισμού. Το αποτέλεσμα είναι μια παγκόσμια έλλειψη παραγωγικής ικανότητας, μεγαλύτεροι χρόνοι παράδοσης στην έναρξη του έργου και μεγαλύτερες καθυστερήσεις στην εξέλιξη των υποψηφίων ναρκωτικών μέσω του κλινικού αγωγού.

Η κατανόηση της τοξικολογίας των εξαιρετικά ισχυρών υλικών σε ολόκληρη τη βιομηχανία έχει αυξηθεί εκθετικά καθώς ο κλινικός αγωγός έχει επεκταθεί. Η απόκτηση και ανάλυση ενός ευρύτερου φάσματος τοξικολογικών δεδομένων οδήγησε σε αυστηρότερη εκχώρηση ορίων έκθεσης και εφαρμογή αυστηρότερων πρακτικών βιομηχανικής υγιεινής που αποσκοπούν στην ενίσχυση της ασφάλειας των εργαζομένων. Ο συνδυασμός ενός μεγαλύτερου αριθμού HPAPI, μιας πιο εμπεριστατωμένης κατανόησης της τοξικότητας και της περιορισμένης ικανότητας χειρισμού εξαιρετικά ισχυρών ενώσεων στη βιομηχανία CMO τονίζει τα όρια των CMOs στην ικανοποίηση των προσδοκιών προσφοράς των φαρμακευτικών πελατών τους.

Πώς αλλάζει η φιλοσοφία ανάπτυξης διεργασιών ως αποτέλεσμα;

Η ίδια η χημεία διεργασιών δεν αλλάζει λόγω της ισχύος των υπό έρευνα ενώσεων. Η βελτιστοποίηση της αντίδρασης, η αξιολόγηση παραμέτρων κρίσιμης διαδικασίας και οι μελέτες ανθεκτικότητας της διαδικασίας είναι σχετικές ανεξάρτητα από την ένωση ισχύος. Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι εμπορικοί HPAPI και οι ADC απαιτούν σχετικά μικρές ποσότητες API κατά τη μέγιστη ζήτηση. Αυτή η πραγματικότητα ανοίγει μια ποικιλία τεχνικών επεξεργασίας που συνήθως θεωρούνται ασυμβίβαστες (π.χ., χρωματογραφικός καθαρισμός στήλης) με την εμπορική παραγωγή πιο παραδοσιακών, λιγότερο ισχυρών API. Ενώ οι απαιτήσεις χημικής ανάπτυξης των HPAPIs μπορεί να είναι παρόμοιες ή ακόμη λιγότερο περιοριστικές από τις παραδοσιακές API, μια οικεία κατανόηση των τεχνικών παραγωγής κλειστού συστήματος και των τεχνολογιών περιορισμού είναι απαραίτητη για την κατασκευή HPAPI. Ο σχεδιασμός των εγκαταστάσεων, οι τεχνολογίες απομόνωσης και οι γενικές πρακτικές παραγωγής μπορεί να είναι πιο περιοριστικές σε σχέση με τις διαδικασίες χειρισμού σε σύγκριση με αυτές που χρησιμοποιούνται στην τυπική κατασκευή API. Η προσεκτική εξέταση της ροής υλικού και εξοπλισμού πρέπει να αποτελεί αναπόσπαστο μέρος της φάσης ανάπτυξης και να ενσωματωθεί στο σχέδιο παραγωγής. Επιπλέον, η συνεχής αξιολόγηση των νέων τεχνολογιών και τεχνικών περιορισμού κατά τη φάση ανάπτυξης είναι ζωτικής σημασίας για την επιτυχία.

Ποιες βασικές τεχνολογίες είναι σημαντικές για την κατασκευή του HPAPI;

Ο σχεδιασμός απομόνωσης, ο εργαστηριακός σχεδιασμός και οι πρακτικές συγκράτησης είναι κρίσιμα για την ασφαλή κατασκευή των HPAPIs. Στα τέλη του 20ού αιώνα, οι δυνατότητες περιορισμού ήταν πολύ περιορισμένες στη βιομηχανία ΚΟΑ και οι κοινές πρακτικές που χρησιμοποιήθηκαν εκείνη τη στιγμή έχουν βελτιωθεί ώστε να περιέχουν ενώσεις με βάση τις εξελισσόμενες τοξικολογικές εκτιμήσεις. Η εξέλιξη της τεχνολογίας και της τεχνογνωσίας βελτίωσε δραματικά την ασφάλεια των εργαζομένων, αλλά αυτό έρχεται με αντίστοιχη αύξηση του κόστους σχεδιασμού, κατασκευής και λειτουργίας των εγκαταστάσεων. Στις αρχές της δεκαετίας του 2000, μόνο ένα μικρό μέρος του SAFC της Merck ©® το χαρτοφυλάκιο αποτελείται από HPAPI ή τοξικά ωφέλιμα φορτία. Σήμερα, ένα σημαντικό μερίδιο της SAFC της Merck ©® το χαρτοφυλάκιο απαιτεί περιορισμό HPAPI. Αυτή η τάση εφαρμόζεται ευρέως στον κλάδο, με αποτέλεσμα σημαντικές επενδύσεις σε αναβαθμίσεις εγκαταστάσεων απαραίτητες για τους κατασκευαστές συμβολαίων που επιδιώκουν να ανταγωνιστούν στον χώρο HPAPI. Ενώ η προσαρμογή των παραδοσιακών τεχνικών επεξεργασίας για τη μεγιστοποίηση του περιορισμού αποτελεί βασικό επίκεντρο στην κατασκευή HPAPI, νέες τεχνολογίες όπως η κατασκευή συνεχούς ροής (CFM) είναι πολύ ελπιδοφόρες, όπου κλειστά συστήματα μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη βελτίωση των παραδοσιακών πρακτικών περιορισμού. Η CFM είναι ιδιαίτερα ελκυστική για την παραγωγή HPAPI και προσφέρει τεράστια υπόσχεση
έμπειρη ανάπτυξη χημικών διεργασιών και μηχανικές ομάδες για το σχεδιασμό μελλοντικών διεργασιών που είναι ασφαλέστερες και πιο αποτελεσματικές.

Ποιες άλλες επιπτώσεις της μεγαλύτερης τοξικότητας και της αυξημένης εστίασης στις βιομηχανικές πρακτικές υγιεινής είναι σημαντικές για να αναγνωριστούν;

Η πιο σημαντική επίπτωση είναι ότι οι λειτουργίες της μονάδας HPAPI διαρκούν περισσότερο. Πολλές λειτουργίες κλειστού συστήματος είναι περιοριστικές και αυξάνουν τον απαιτούμενο χρόνο σε σύγκριση με τις ιστορικές λειτουργίες μονάδων. Τελικά, αυτό μπορεί να οδηγήσει σε ακριβότερες διαδικασίες κατασκευής. Ανεξάρτητα, η ασφάλεια των εργαζομένων απαιτεί πάντα αυξημένη εξέταση και αιτιολόγηση του κόστους. Οι πελάτες της Pharma πρέπει να γνωρίζουν την πιθανότητα μεγαλύτερων χρόνων παράδοσης για τη φαρμακευτική ουσία HPAPI και τα ωφέλιμα φορτία ADC. Στο τέλος, η υπόσχεση αυτών των νέων θεραπευτικών, η αυξημένη αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια και τα καλύτερα αποτελέσματα των ασθενών υπερβαίνουν κάθε επιπλέον δαπάνη που προκύπτει από τη διασφάλιση της ασφάλειας εκείνων που είναι επιφορτισμένοι με την παραγωγή των πιο υποσχόμενων φαρμάκων του μέλλοντος.

Δρ Γουίλιαμ Σάντερς

Ο Will είναι διευθυντής της διαδικασίας ανάπτυξης στο Madison του Millipore Sigma, WI SAFC® εγκατάσταση και έχει εμπλακεί άμεσα στην ανάπτυξη μιας ποικιλίας εμπορικών μικρών μορίων HPAPI και τοξικών ωφέλιμων φορτίων για ADC. Είναι συνθετικός οργανικός χημικός με εκπαίδευση και κάτοχος διδακτορικού τίτλου από το Πανεπιστήμιο του Ουισκόνσιν. Έχει πάνω από 20 χρόνια εμπειρίας τόσο στη φαρμακευτική όσο και στη χημεία διεργασιών, με τα τελευταία 14 χρόνια στο MilliporeSigma στο Madison, στο WI και στο Gillingham, Ηνωμένο Βασίλειο. Τα τρέχοντα ενδιαφέροντά του περιλαμβάνουν την υλοποίηση μιας αυτοματοποιημένης πλατφόρμας ανάπτυξης, PAT και ολοκληρωμένων λύσεων διαχείρισης δεδομένων στην ανάπτυξη διεργασιών.